Полное руководство по Ретатрутиду (I)

Что такое Ретатрутид?

Повторно(код НИОКРLY3437943) — инъекционный полипептидный препарат, разработанный компанией Eli Lilly, который представляет собой инкретиновое (инкретиновое) средство для похудения и гипогликемический препарат-кандидат нового поколения. Его наиболее яркой особенностью является конструкция «тройного агониста» (triple agonist): одна молекула может одновременно активировать три различных метаболических рецептора: рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), глюкозозависимый инсулинотропный полипептидный рецептор (GIP) и рецептор глюкагона.

Структурно ретатрутид представляет собой синтетический полипептид, модифицированный жирными кислотами, основная цепь которого основана на последовательности семейства глюкагона/GLP-1 и который связывается с альбумином через жирную кислоту боковой цепи для увеличения периода полувыведения. Эта модификация позволяет достичь частоты подкожной инъекции один раз в неделю, что соответствует методам доставки лекарственного средства GLP-1, присутствующим в настоящее время на рынке, и облегчает долгосрочное использование.

В основе разработки Ретатрутида лежит быстрая эволюция области лечения ожирения. Препараты первого поколения, такие как семаглутид, представляют собой агонисты одного GLP-1, которые позволяют снизить вес примерно на 15–17%; Телотид второго поколения (тирзепатид) представляет собой двойной агонист GLP-1/GIP, который может увеличить потерю веса примерно на 20-22%. Ретатрутид представляет собой дальнейшее развитие стратегии «мультирецепторной синергии», которая пытается преодолеть потолок потери веса, накладываясь на третью цель.

Стоит подчеркнуть, что Ретатрутид все еще находится на стадии клинических исследований.он не был одобрен каким-либо регулирующим органом для лечения людей.. Эта статья предназначена только для образовательных целей и не представляет собой медицинскую консультацию. Любые решения, связанные с контролем веса или метаболическими заболеваниями, должны приниматься под руководством квалифицированного медицинского специалиста. Помимо клинических испытаний, Ретатрутид также продается в Европе в виде предварительно заполненных ручек для исследовательских целей.

Как действуют тройные агонисты?

Чтобы понять механизм действия ретатрутида, нам необходимо понять физиологическую роль каждого из трех рецепторов, на которые он нацелен. Эти три пути играют взаимодополняющую роль в энергетическом балансе и регулировании уровня сахара в крови, и основная инновация Ретатрутида заключается в их интеграции в одну молекулу для создания синергетического эффекта.

Агонизм рецептора GLP-1основной механизм. Активация рецепторов GLP-1 может усиливать глюкозозависимую секрецию инсулина, ингибировать неадекватное высвобождение глюкагона, задерживать опорожнение желудка и воздействовать на гипоталамический центр аппетита, усиливая чувство сытости и уменьшая потребление пищи. Это основной источник эффекта снижения веса сельмеграглутида и тилпотида.

Агонизм рецептора GIPобеспечивает второй уровень действия. ГИП также является инкретином, который синергически усиливает постпрандиальную секрецию инсулина и, как полагают, улучшает метаболическую функцию жировой ткани и чувствительность к инсулину. Совместный эффект GIP и GLP-1 является одной из ключевых причин, почему телпотид превосходит отдельные препараты GLP-1.

агонизм рецептора глюкагонаэто решающая третья цель, которая отличает Ретатрутид от тилпотида. Традиционно глюкагон повышает уровень сахара в крови, но умеренная активация рецептора глюкагонаувеличивают расход энергии (увеличивают скорость основного обмена), способствуют липолизу (липолизу) и улучшают содержание жира в печени. Его потенциальный гликемический эффект компенсируется мощным инсулинотропным эффектом GLP-1/GIP, что приводит к конечному эффекту снижения веса при сохранении гликемического контроля.

Эта «трехсторонняя» конструкция означает, что Ретатрутид действует не только со стороны приема (снижение аппетита и приема пищи), но также и со стороны потребления (увеличение расхода энергии и сжигания жира). Следует отметить, что добавление пути глюкагона также предъявляет дополнительные требования к мониторингу частоты сердечных сокращений, артериального давления и метаболизма глюкозы.

Каковы результаты клинических испытаний II фазы?

Самые обсуждаемые данные о ретатрутиде получены в ходе клинического исследования II фазы, опубликованного в Медицинском журнале Новой Англии (NEJM) в 2023 году. В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали взрослые, страдающие ожирением, и оценивалась потеря веса и безопасность различных доз ретатрутида в течение 48 недель.

Результаты очевидныдозозависимыйэффект снижения веса. В группе с самой высокой дозой (12 мг в неделю) средний вес субъектов на 48 неделе снизился по сравнению с исходным уровнем примерно на 24%. Это число является редким высоким уровнем в клинических исследованиях препаратов для снижения веса, а потеря веса у некоторых субъектов даже близка к диапазону эффекта некоторых операций по снижению веса (бариатрическая хирургия).

В следующей таблице приведены приблизительные результаты снижения веса в группах с ключевыми дозами в исследовании фазы II:

Помимо потери веса, в исследовании также наблюдалось улучшение метаболических параметров, включая уровень глюкозы в крови, липиды и параметры артериального давления. В параллельном исследовании II фазы у пациентов с диабетом 2 типа ретатрутид также показал значительное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), что указывает на его потенциал в регулировании уровня глюкозы в крови.

Стоит с осторожностью отнестись к тому, что кривая потери веса в исследовании фазы II еще не показала значительного плато через 48 недель, а это означает, что окончательная потеря веса при более длительном курсе лечения все еще неизвестна. В то же время размер выборки фазы II относительно ограничен, и на ключевые вопросы, такие как долгосрочная безопасность, сердечно-сосудистые исходы и восстановление веса после прекращения лечения, необходимо ответить в более крупных исследованиях фазы III. Таким образом, эти данные, хотя и обнадеживают, все же являютсяпредварительные данные исследованияего не следует интерпретировать как установленное клиническое заключение.

Результаты исследования фазы III (пункты TRIUMPH)

В период с декабря 2025 года по ноябрь 2026 года компания Lilly опубликовала результаты первых исследований III фазы ретатрутида. Во всех исследованиях взрослым случайным образом назначали еженедельный прием Ретатрутида или плацебо с диетой, физическими упражнениями и усилением регуляции с более низкого стартового уровня. Результаты сообщаются двумя способами анализа:Терапевтическая стратегия (схема лечения) Предполагаемые целибыли включены все рандомизации, включая тех, кто прекратил прием препарата;эффективность (эффективность) Предполагаемая цельдля оценки эффекта у тех, кто придерживается лечения, значение выше.

results other than weight: in TRIUMPH-4, the WOMAC scale-assessed knee pain dropped by up to 4.5 points, compared with a 2.4-point drop in the placebo group. TRIUMPH-1 also met the primary endpoint of knee osteoarthritis pain and apnea-hypopnea index in subjects with obstructive sleep apnea. In TRIUMPH-2, HbA1c fell 1.4 to 1.6 percentage points from 7.7 percent of baseline and 0.2 percentage points in the placebo group.

Security: the most common adverse events were gastrointestinal reactions (nausea, diarrhea, constipation, vomiting), which increased with treatment level. There were more reports of paresthesia (skin abnormalities or discomfort) than in the placebo group: up to 20.9 percent versus 0.7 percent in TRIUMPH-4 and about 6 percent versus 1 percent in TRIUMPH-3. The rate of discontinuation due to adverse events was 18.2 percent in the TRIUMPH-4 group, 13.5 percent in the TRIUMPH-3 group, and about 4 to 5 percent in the placebo group. TRIUMPH-3 was not a cardiovascular outcome trial and the number of major cardiovascular events was too small to be conclusive.

Follow-up progress: lilly said it plans to submit the Retatrutide's marketing application to the FDA in the first quarter of 2027. Lilly and the FDA are in litigation over whether Retatrutide should be reviewed under biologics, which will determine the type of application. Pending any regulatory approval, Retatrutide remains an investigational drug. Retatrutide not in within the scope of the US HHS Enforcement Discretion Policy issued on October 28, 2026 for six additional polypeptides (BPC-157, MOTS-c, Epitalon, Semax and KPV).