Циленгитид (Cilengitide) — новый синтетический класс противораковых препаратов. Исследование Меркель показало, что циленгитид в сочетании с химиолучевой терапией (в сочетании с адъювантным темозоломидом и лучевой терапией) может продлить выживаемость. В то же время, как первый противоопухолевый препарат-ингибитор интегрина, он вступил в III фазу клинических испытаний. Его важным механизмом является воздействие на опухоли и снабжение структур крови, которые обеспечивают питание опухолей и способствуют росту раковых клеток, препятствуя росту кровеносных сосудов.
Основная информация
Китайское название: Ксиленгитид
Английское название: Чиленгитид
номер компании: GT-F053
Номер CAS: 188968-51-6
последовательность: цикло(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Val)
молекулярная формула: C27H40N8O7
молекулярная масса: 588,66
Способ приготовления циленгитида
в настоящее время методы получения циленгитида в основном включают процесс жидкофазного синтеза, процесс циклизации пептида-предшественника твердофазного синтеза в жидкой фазе и процесс твердофазного синтеза. Первые два процесса синтеза представляют собой циклизацию синтетического пептида-предшественника в жидкой фазе. Этот метод требует, чтобы реагенты вступали в реакцию в чрезвычайно разбавленном растворителе (10 ~ 10 · моль/л), и между молекулами легко вступать в реакцию с образованием линейных или циклических полимеров, выход циклизации значительно снижается, что затрудняет последующую очистку, а при крупномасштабном производстве образуется большое количество отработанной жидкости, что не способствует промышленному производству. В сочетании со структурой циленгитида и принципом твердофазного псевдоразбавления была разработана эффективная технология циклизации. Время циклизации было сокращено до 20–30% циклизации жидкой фазы, а растворитель реакции составлял 2–8% жидкой фазы.
1. Смола Fmoc-L-Asp(OtBu)-Ванг была получена с помощью смолы Ванга и реакции Fmoc-L-Asp-OtBu со степенью замещения 0,4 ~ 0,9 ммоль/г.
2. Оставшиеся 4 Fmoc-содержащие аминокислоты последовательно соединяли посредством твердофазного ступенчатого синтеза с получением пептида-предшественника циленгитида A- смолы Ванга.
3. В пептид-предшественник циленгитида A-смола Ванга добавляли реагенты Fmoc и OtBu соответственно для получения пептида-предшественника циленгитида B-смола Ванга.
4. Добавьте пептид-предшественник циленгитида B-смолу Ванга и реагент циклизации в ДМФ или ДХМ для получения после реакции циленгитида-смолы Ванга.
5. Расщепление, очистка, лиофилизация с получением чистого циленгитида.
Процесс твердофазного циклизационного синтеза циленгитида, в котором смола Fmoc-L-Asp(OtBu)-Ванг, описанная на этапе 1), образуется с помощью Fmoc-L-Asp-OtBu и смолы Ванга в DCM или DMF под действием DIC + HOBT + DMAP.
На этапе 2) используют растворитель ДМФ или ДХМ и реагент сочетания C + D + E, где C представляет собой HOAt или HOBt, D представляет собой HBTU или HATU или TBTU, а E представляет собой DIEA; Защищенными Fmoc аминокислотами являются Fmoc-Gly-OH, Fmoc-L-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-N-Me-L-Val и Fmoc-D-Phe-OH соответственно; Средство для снятия защиты с защитной группы Fmoc представляет собой 25%-ный по объему раствор пиперидина-ДМФ.
Шаг 3) Добавленные реагенты для снятия защитной группы соответственно: время реакции удаления OtBu из раствора пиперидин-ДМФ и раствора PhOH-DCM с объемным соотношением 25% составляет 5-8 часов.
Шаг 4) Реагентом циклизации является DPPA + DIEA или DPPA + NMM или DIC + HOBT или C + D + E, где C представляет собой HOAr или HOBt, D представляет собой HBTU или HATU или TBTU, а E представляет собой DIEA.
Шаг 5) Реагент для лизиса: TFA/H2O/T1S.
По сравнению с существующей традиционной технологией жидкофазной циклизации способ настоящего изобретения имеет такие преимущества, как простота эксплуатации, высокий выход, простота последующей обработки, короткое время реакции, меньшее количество отходов жидкости, низкая стоимость и т. д., а также имеет широкий диапазон применения в области разработки и процесса синтеза циклических пептидных лекарственных средств.Химическая структурная формула циленгитидаБлок-схема процесса циленгитида
Время публикации: 3 сентября 2026 г.